מה זה בכצ'ט?

המחלה ידועה בשמות רבים. לרשימת השמות לחץ כאן.

מקור וסיבת המחלה הינם עדיין בבחינת תעלומה. נכון לעכשיו המחלה נחשבת כמחלת-חיסון-עצמי (אוטואימונית), מפאת המכנה המשותף של דלקות בכלי-הדם ברוב החולים. ביופסיות הדגימו דלקות בכלי דם בקרבת פגיעות של בכצ'ט , כולל כיבים בפה ובאיזור איברי המין, פגיעות במערכת העצבים המרכזית ובעיניים. כלי דם מושפעים מדלקות (ואסקוליטיס) של הואסה-ואסורום. פגיעות בכלי הדם עלולות להתגבב על התקרשות הדם המופרזת הנראית בחולים מסויימים. נוגדנים-עצמיים של מחזור הדם (סירקולאטוריים) לקרומיות (ממברנות) ריריות של הפה ומערכות חיסוניות בבני-אדם נמצאים ב-50% מהמקרים. התרחשויות משפחתיות דווחו, ובחולים מאגן-הים-התיכון המזרחי (כולל ישראל) ויפן נראה שקיים קשר בין המחלה ל-HLA B-51 (ראה גורמים).

 רקע - הולוסי בכצ'ט, רופא-עור תורכי, תאר לראשונה את התסביך המשולש של כיבי אפטה בפה, כיבים באיבר המין ודלקות-עיניים ב-1924. הרופא היווני אמאנטיאדס הציג דו"חות אודות חולה עם דלקת פרקים, כיבים בפה ובאיזור אברי המין, דלקת ורידים ודלקת בקשתית ב-1930. מאז הוספו תסמינים (סימפטומים) אחרים, והמחלה קבלה את שמה ב-1937. כיום ידוע שהמחלה תוארה עוד הרבה לפני-כן, בסין על-ידי הרופא זונג-זינג-זאנג בשנת 200 אחרי הספירה, וביוון על-ידי הרופא היפוקרטס במאה החמישית לפני-הספירה.

בכצ'ט אינה מחלה מדבקת או זיהומית, ואינה מועברת על-ידי מגע מיני. זוהי מחלה רב-מערכתית מסובכת ומורכבת, עם הפוגות והתלקחויות (התקפים) פתאומיות (כמו במחלות חיסון-עצמי אחרות). בין המערכות המעורבות נמצאות המערכת הרירית של העור, עיניים, לב וכלי-הדם, כליות וכלי השתן, מערכת העיכול, ריאות, מערכת העצבים המרכזית וכמובן פרקים וכלי-הדם. לכן לעתים קרובות מאופיינת המחלה על-ידי חלק מהתנאים הבאים:

• כיבי אפטה חוזרים ונשנים בפה

• כיבים חוזרים ונשנים או כיבי אפטה באזור איברי המין

• דלקת הענבייה (מעטה כלי-הדם שבעין) או דלקת של כלי הדם ברשתית

• דלקת כלי דם מוגלתית בעור ובעיות עור אחרות

• דלקת קרום הממשת (סינוביטיס)

• דלקת פרקים

• כיבים במערכת העכול

• פגיעות בכלי הדם, כולל מפרצת ופקקת

• מעורבות של מערכת העצבים המרכזית כדוגמת דלקת המח וקרום המח

יש לציין שקיימת מחלוקת לגבי הקריטריונים (אמות המידה) לאבחון המחלה. לפרטים נוספים ראה קריטריונים לאבחון.

מכיוון שהמחלה נדירה והתסמינים (סימפטומים) יכולים להתאים למחלות אחרות קשה בדרך-כלל לאבחן אותה. הפוגות עצמוניות (ספונטאניות) שכיחות בחולי בכצ'ט, וגם עובדה זו מקשה על האיבחון.

מהלך המחלה הפכפך אפילו בשלביה הראשוניים, ולכן קשה לנבא את מהלך התפתחותה.

בכצ'ט היא מחלה שאינה נעלמת עם הזמן. התקפים (התלקחויות) חוזרים ונשנים, ויכולים להמשך ימים עד שבועות ולפעמים יותר. במקרים רבים ההתקפים שכיחים יותר בשלבים המוקדמים של המחלה. מעורבות של המערכת הרירית ודלקות פרקים מופיעים בדרך-כלל בשלבים מוקדמים.

חקר סיבות המחלה - סיבות המחלה אינה ברורות, אולם קיים חשד שאימונוגנטיקה (חיסון תורשתי), זיהום חיידקי או נגיפי, ויסות של המערכת החיסונית (אימונורגולציה) או אי-תקינות במערכת כלי-הדם מעורבים בתהליך. כמו במחלות אחרות של מערכת החיסון העצמוני, היבטים מסויימים מצביעים על מחלה זיהומית (מדבקת), אולם אף פעם לא בודד אורגניזם (יצור חי). למרות זאת, אנטיגנים חיידקיים (חומרים המייצרים נוגדנים נגד חיידקים) בעלי תגובה מוצלבת עם פפטידים (תרכובות העשויות משתי חומצות אמינו או יותר) אנושיים עלולים אולי לגרום להתחלת תגובה חיסונית, בהתבסס על חיקוי מולקולרי (ראה סיבות).

נראה שהפגיעה הבסיסית הינה דלקת בכלי הדם (וסקוליטיס). ביופסיות (בדיקות מיקרוסקופית של רקמה שהוסרה מהגוף החי) הראו דלקות בכלי הדם ליד פגיעות בכצ'ט, בכללן כיבים בפה ובאזור איברי המין ופגיעות במערכת העצבים המרכזית ובעיניים; כלי דם גדולים מושפעים מדלקות ב"ואסה ואסורום" (רשת צינוריות המספקות דם לדפנות כלי הדם הגדולים). צויינו פגיעות בכלי הדם היכולות להתווסף על גבי קרישות דם מופרזת הנראית בחולים מסויימים. 

תפקוד מופרז של נויטרופילים (סוג של תאי דם לבנים) נראה בחולים עם הסתננות נויטרופילית בעור באתר דקירה במחט מחוטאת (בדיקת פתרגיה). תפקוד לימפוציטי (של לימפוציטים- תאי דם לבנים ממשפחת הלויקוציטים; קשורים לתגובות חיסוניות) צויין כחריג, עם התפשטות שכפול גנטי של תאי טי אוטוריאקטיביים (המגיבים נגד הגוף).

 

גיאוגרפיה - מידע לגבי נפיצות המחלה חשוד בעיקרו, מפאת בעיית וידוא המקרים. הבעיה בלתי נמנעת בכל מחלה בה אין בדיקת מעבדה לאבחון, אלא קריטריונים קליניים בלבד. למרות זאת מוסכם שהמחלה מוגבלת כמעט לגמרי לאזור בין קווי הרוחב 30-45 צפון. ההנחה היא שקיימת מעורבות של גורם סביבתי, בהתבסס על מידע כגון הנפיצות הגבוהה יותר וההדרדרות החמורה יותר של חולים בצפון יפן לעומת אזורים אחרים באותה מדינה.

המחלה שכיחה יותר וקשה יותר בארצות דרך-המשי העתיקה (אגן-הים-התיכון, המזרח התיכון והמזרח הרחוק) בהן לפי ההערכה 1:10000 אנשים חולי-בכצ'ט. המחלה יכולה להתבטא בצורות שונות באיזורים גיאוגרפיים שונים. בישראל קיימים לפחות 500 חולים עם בעיות עיניים, אולם כרגע אין מידע על מספר החולים המוחלט.

 

תורשתיות - קשר משפחתי דווח, בעיקר בארצות מסויימות, ובכללן ישראל. מחקרים מצביעים על קשר גנטי, כמו HLA B-51 (גם בישראל קיים קשר זה). מחקרים נוספים בנושא נחוצים.

חולים עם הורה חולה בכצ'ט לוקים במחלה בגיל מוקדם יותר (צפייה תורשתית). בנוסף לכך, חולים צעירים נוטים יותר להסטוריה של המחלה במשפחתם, בהשוואה לאלו הלוקים במחלה בגיל מאוחר יותר.

 

מין - נתונים חדשים נוטים להצביע על פחות הבדלים בין המינים מאשר מקובל היה להניח בעבר. עם זאת, בארצות מסויימות דווח אחוז גבוה יותר של חולי בכצ'ט בגברים מאשר בנשים. בארצות אלה מתבטאת המחלה ביתר חומרה בגברים. גם בישראל 3:1 מהחולים הינם גברים (ההבדל נוטה להתבלט באוכלוסיה הערבית) ומצבם בד"כ קשה יותר. במזרח הרחוק אין הבדל ראוי לציון בין המינים, בעוד שבארה"ב נראה שהמחלה נפוצה בהרבה בקרב נשים דווקא. למרות השוני המשמעותי לעיל, מוסכם שהמחלה חמורה יותר בגברים.

גיל - התחלת המחלה יכולה להתרחש בכל גיל, אבל האיבחון נעשה בדרך-כלל בעשור השלישי לחיי החולה. (ראה גאוגרפיה)

• מקרי בכצ'ט תוארו בילודים של חולות בכצ'ט, בד"כ אלו שמחלתן היתה פעילה במשך ההריון. חומרת המחלה ברך-הנולד שונה בכל מקרה. מעבר המחלה מהאם לרך-הנולד יכול להיות כתוצאה ממעבר של נוגדן מסויים דרך השיליה. במקרה אחד הוצע שהעובר הדביק את האם.

• למרות שבכצ'ט מאובחנת רק לעתים רחוקות בילדים יש לקחת אותה בחשבון בעת אבחון מחלות דלקתיות רב-מערכתיות. על-פי הספרות באנגלית, התמונה הרפואית (קלינית) של בכצ'ט בילדים שונה מזו של מבוגרים, בכך שקיימות פחות בעיות עיניים וביטויים נדירים יותר של המחלה שכיחים יותר בילדים. אלה כוללים נויטרופניה (ספירה נמוכה של תאים לבנים בדם), טחול מוגדל (ספלנומגאליה), תסמונת באד-קיארי, תסנין של הריאות, והתפקעות מפרצת (אנאוריזם) עורק הריאה.

• בגברים צעירים (בני 15-25) חולי בכצ'ט, נוטה המחלה להיות חמורה יותר.

• סקר של מרפאות ראומטולוגיות לילדים בישראל העלה שבכצ'ט אינה נדירה בישראלים מתחת לגיל 16.

 - חולניות/תמותה 

• חולניות ממושכת (כרונית) הינה הכלל. הסיבה הראשית הינה מעורבות של העיניים, שיכולה להוביל לעוורון. תנועה מוגבלת הינה סיבה נוספת. השפעת המחלה עלולה להיות מצטברת, במיוחד במקרים של מעורבות מרכז-העצבים, כלי-הדם והעיניים. אי ספיקה של איברים פנימיים עלולה להתרחש.

• התמותה נמוכה, אבל קיימת כתוצאה ממעורבות של מרכז-העצבים, מחלות כלי-הדם, נקבוב המעיים, מחלות לב-ריאה, או כסבוך של טפול תרופתי שעיקרו דכוי-המערכת-החיסונית (אימונוסופרציה). 

(ראה גם מה יכול לקרות לי)

גורמים

אימונוגנטיקה (חיסון תורשתי)-

• אנטיגן לויקוציט אנושי B-5 הידוע כ HLA B-5 מקושר למחלת בכצ'ט ולתוצאות חמורות בתחום הראיה. HLA-B51 או האלל (אחד מכמה גנים הגורמים לביטוי שונה של תכונה תורשתית מסויימת) שלו B101 קושר בצורה משמעותית עם בכצ'ט בארצות רבות. עכברים טראנסגניים (שעוצבו גנטית למטרות מחקר מסוג זה) עם HLA B-51 לא פיתחו שום תסמיני בכצ'ט, אולם הנויטרופילים (סוג תאי דם לבנים) שלהם הדגימו פעילות מופרזת. בישראל נמצא קשר חזק באוכלוסיה היהודית והערבית כאחת ל-HLA B-51 ו-HLA B-52. (ראה גם בכצ'ט בישראל).

• מחקרים בשיטת הגבלת חוסר-אחידות בקשרי שברירים (Restriction Fragment Link Polymorphism; RFLP, סוג טביעת אצבעות גנטית) הדגימו קשר הפוך בין אתר HLA B-51 וגן TNF-b (גורם נמק b בגידולים). ממצא זה רומז שרמות נמוכות של TNF-b עלולות לגרום לתפעול תגובת השרשרת של התקפי מחלת בכצ'ט.

• האלל MIC A-6 קושר לאחרונה באופן משמעותי עם בכצ'ט בארצות מסויימות, אולם לא באחרות. מאחר שהוא נחשב למצוי בחוסר איזון עם HLA-B51, החיפוש אחר גנים (גורמים תורשתיים) הקשורים לבכצ'ט חייב להמשך.

• ביפן נמצא קשר בין HLA B-26 ובכצ'ט. כרגע לא קיים מידע מקביל בישראל.

• למרות שדווחו מקרים משפחתיים, טרם יוסד דפוס תורשתיות עקבי. במרבית המקרים מתרחשת המחלה באחים/יות ולאו דווקא בדורות שונים במשפחה. חולים עם הורה חולה בכצ'ט סובלים מהתקפם הראשון בגיל צעיר יותר (ציפייה תורשתית). נוסף לכך, בילדים חולי בכצ'ט קיימת סבירות גבוהה יותר להשתייך למשפחות עם הסטוריה של המחלה מאשר בחולים הסובלים מהתקפם הראשון כמבוגרים. נראה שבישראל קיימת נטיה משפחתית חזקה יותר מאשר במספר ארצות אחרות, והחיפוש בכיוון זה ממשיך, במיוחד במרכזים הרפואיים ע"ש שיבא ורמב"ם. (חולים בעלי הסטוריה משפחתית המעוניינים להשתתף במחקר יכולים לציין את בקשתם כאן).

זיהום חיידקי או נגיפי - מחקרים שניסו ללמוד את הגורמים לבכצ'ט התרכזו בעיקר בנושאים הבאים: (א) זיהום נגיפי, בעיקר נגיף שלבקת פשוט (הרפס, HSV); (ב) סטרפטוקוקוס (רגישות יתר נרכשת לאנטיגנים סטרפטוקוקיים - חומרים המייצרים נוגדנים לחיידק סטרפטוקוקוס); (ג) חיסון-עצמי (אוטואימוני) או תגובות-הצלבה בין אנטיגנים (חומרים המייצרים נוגדנים) של ריר הפה לבין אנטיגנים חיידקיים.

חולי בכצ'ט נוטים יותר להדגים נוגדני הרפס (HSV), דלקת כבד (הפטיטיס) C ונגיף (וירוס) פארבו B19. בכצ'ט העלה בדוח"ו הראשון את האפשרות שנגיף שלבקת פשוט (הרפס, HSV) תורם להתהוות המחלה. שיטה חדשה הנקראת PCR (תגובת שרשרת של האנזים פולימרז, הגורם לDNA או RNA להשתכפל במהירות עצומה), שיפרה באופן מדהים את משמעותיות האבחנה של זיהומים נגיפיים, בעיקר נגיף שלבקת פשוט (הרפס, HSV). די-אן-איי (DNA) של HSV נמצא בריר, כיבים באזור אברי המין וכיבי מעיים של חולי בכצ'ט. תסמינים דמויי בכצ'ט "יוצרו" בעכבר ICR לאחר החדרת HSV לתנוך אוזנו. תסמינים דמויי בכצ'ט "יוצרו" בעכבר ICR (עוצב במקור לצורך מחקר סרטן) לאחר החדרת HSV לתנוך אוזנו. 

גם אנטיגנים (חומרים המייצרים נוגדנים) סטרפטוקוקיים חשודים במעורבות, בעיקר הזנים הנדירים של סטרפטוקוקוס סאנגואיס (סוג חיידק). רגישות-מופרזת-נרכשת לאנטיגנים סטרפטוקוקיים משחקת תפקיד חשוב בתחום גורמי המחלה. חיידק זה מהווה נושא למחקר מעמיק ביפן מזה שנים. 

יתכן שהמכנה המשותף לסיבות המחלה הרב-גוניות הינו חלבון הלם חום (HSP-Heat Shock Protein) חיידקי 65kD, המציג התאמה משמעותית ל-HSP 60kD אנושי במיטוכונדריה (גופיפים בציטופלסמה המספקים אנרגיה לתא). אכן, זן הסטרפטוקוקוס סאנגואיס הנדיר המצוי בחולי בכצ'ט מגיב בהצלבה עם HSP 65kD, חולק אנטיגניות עם חומר יוצר נודנים לריריות בפה. HSP60/65 נמצא גם גבוה באופן משמעותי בתאים אפידרמיים (מהשכבה החיצונית של העור) בפגיעות עור של חולי בכצ'ט, ונוגדנים ל- HSP65 נמצאו גבוהים במיוחד בנוזל המח והשדרה של חולי בכצ'ט עם תסמינים במערכת העצבים המרכזית. הפפטיד (תרכובת העשויה משתי חומצות אמינו או יותר) 336-351 של HSP 60kD קושר באופן משמעותי לבכצ'ט בבריטניה, יפן ותורכיה, והינו הגורם היחידי עד כה הממריץ תסמינים תואמי בכצ'ט בעכברושי לואיס (המשמשים למחקר מחלות אוטואימוניות).

נסוי בו ניתן פניצילין כטיפול מונע, הפחית את מספר התקפי דלקות הפרקים החמורות בחולים שנבחנו. 

חריגויות חיסוניות - תאי T מחולי בכצ'ט מציגים ציטוקינים (חומרי ווסות חיסוני המופרשים על-ידי תאי מערכת החיסון) של TH כגון אינטרפרון (INF), כמו גם אימונולויקוציטים (סוג תאי דם לבנים כגון IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) מוגברים, במיוחד בשלבים הפעילים, או בתגובה לגירוי עם סטרפטוקוקוס סאנגואיס. מאידך, מחקרים מסוימים מציגים תוצאות סותרות (פחיתות IL-2 ו-INF).

תפקוד לקוי של כלי-הדם והאנדותל- נראה שהפגיעה העיקרית במחלת בכצ'ט הינה דלקת בכלי הדם (ואסקוליטיס). שינויים בכלי-הדם המובילים לדלקת כלי-הדם ופקקת (היווצרות קריש-דם בכלי-דם העלולה לגרום לחסימתו) הינה אחת המאפיינים הפתולוגיים של מחלת בכצ'ט.

תאי נוגדנים נגד אנדותל (שכבת תאי הציפוי של כלי-הדם) תאיT, תאי B ונויטרופילים (תאי-דם לבנים הנצבעים רק על-ידי צבעים ניטרליים) מסתננים מסביב לכלי-הדם. מספר תפקודים שונים הקשורים לאנדותל לקויים, וגורמים דלקתיים מוגברים.

יצור פרוסטנואידים (חומרים המעודדים הרחבה או הצרה של כלי הדם) בתאים אנדותליים או דפנות כלי דם לקוי, בעוד שגורם וון וילבראנד (VWF) ,תרומבוקסין ותרומבומודולין (כולם קשורים להתקרשות הדם) מוגברים; רמת האנדותלין ET 1,2 מוגבהת בחולים עם מעורבות כלי דם, בעוד שתפקוד מרחיבי כלי דם התלויים בתאים אנדותליים לקוי בצורה משמעותית בכל החולים, וניתן להדגמה באמצעות הדמיה באולטרה-סאונד בעל רזולוציה גבוהה.

הטיפול בבכצ'ט הינו סימפטומטי (טיפול בתסמינים) או אמפירי (נסיוני) (ראה תרופות וטיפולים). נכון לזמן כתיבת דף זה לא ניתן להבריא מהמחלה.

(The above material has been amended by the author and does not necessarily reflect the views of the sources)

Sources

e-medicine - Behcet Disease - Sungnack Lee, M.D. et al (March 2003)   

e-medicine - Behcet Disease - Jeffrey R Lisse, M.D. et al (March 2003)   

e-medicine - Behcet Disease - C Egla Rabinovich, M.D. et al (March 2003)   

e-medicine - Behcet Disease - Mounir Bashour, M.D. et al (March 2003)   

Vanderbilt University Medical Center - Allergy/Immunology - Behcet Disease (June 1998)